尽管存在争议但对CRISPR的人体研究在美国取得了进展

2019-10-30 11:04:24

美国研究人员已经开始使用一种名为CRISPR的工具,编辑患有严重疾病的成年人的基因。中国已经在人体上进行了多次CRISPR试验。去年,中国研究员贺建奎在双胞胎女婴还是胚胎的时候,就用同样的工具对她们进行基因编辑,这引起了全球的强烈抗议。在美国或中国,人们对其他CRISPR试验的担忧要少得多,部分原因是接受治疗的成年人的基因变化不会遗传给下一代。英国遗传学家、干细胞科学家罗宾•洛弗尔-巴奇(Robin Lovell-Badge)在谈到CRISPR在这些新试验中的应用时说:“如果做得好,小心谨慎,说实话,我不那么担心。”

即便如此,还有一个挥之不去的问题,那就是推进这项技术是否还为时过早。有时,CRISPR会在无意中编辑那些原本不打算被改变的基因。令人担忧的是,这种“偏离目标的编辑”可能会导致其他健康问题,包括癌症。英国弗朗西斯•克里克研究所(Francis Crick Institute)的研究小组负责人洛维尔-巴奇(Lovell-Badge)表示,事情总是会出错,但CRISPR在实验室研究中得到了充分的验证,现在是在成年人中测试该工具的合理时机。

CRISPR这一事实从一个想法在实验室试验的人在这十年里说话的优雅和通用性技术,”公司的首席执行官山姆Kulkarni说CRISPR疗法,这是一个,两组测试CRISPR-based基因编辑方法。

2016年,中国进行了CRISPR在人体上的第一次试验,当时四川大学(Sichuan University)的内科医生陆游(Lu You)将基因编辑过的细胞植入一名肺癌患者体内。从那以后,中国的其他审判也取得了进展,尽管人们对它们知之甚少。

今年年初Kulkarni的公司,与顶点医药合作,开始测试CRISPR基因编辑在镰状细胞病的患者,beta-thalassemia:研究人员正在编辑的基因从每个病人血液细胞移除,然后替换他们恢复正常血红蛋白,传输氧气到全身。

7月下旬,制药巨头爱力根公司和基因编辑公司Editas Medicine宣布,他们准备让受试者参加一项临床试验,以治疗儿童最常见的遗传性失明——莱伯氏先天性黑蒙10型。这些公司声称,这项试验是第一次使用CRISPR编辑人体内部的基因。眼睛被认为是一个相对安全的测试技术的地方,因为那里的变化不应该影响其他领域。

除CRISPR外,其他几种基因编辑技术也已经获得了联邦政府的批准,其中包括Luxturna,用于治疗另一种形式的莱伯先天性黑蒙病,Zolgensma,用于治疗脊髓肌肉萎缩症(一种使人衰弱、常常是致命的退行性肌肉疾病),以及Kymriah,它已被批准用于治疗某些血癌。

在美国的两个团队都表示,他们选择CRISPR是因为他们认为它是这项工作的最佳工具。本质上是一对分子剪刀,CRISPR(意为有规则间隔的短回文重复)由一系列DNA序列和酶组成。细菌利用CRISPR来剪切入侵病毒的DNA。利用分子指南,该工具可以破坏DNA链,要么使其失效,要么迫使其修复以纠正遗传突变。

“我们有理由相信,我们正在采取的方法有潜力成为对病人非常有价值的东西,”Vertex的首席科学官David Altshuler说。“我们还在继续努力,改进我们正在做的每一个方面。”

由Vertex和CRISPR Therapeutics公司进行的基因编辑将抑制一种名为BCL11A的基因,该基因将重新开始产生胎儿血红蛋白,这种血红蛋白有助于胎儿血液保持氧气。即使是父母双方都遗传了镰状细胞基因的人也会产生胎儿血液(否则他们就不能存活到出生),所以重新激活胎儿血红蛋白应该能让他们过上正常、健康的生活,Altshuler说。

这些编辑是对从体内移除的血细胞进行的,然后在患者经历了清除病变血液前体细胞的过程后重新植入。阿尔特舒勒说,基因编辑是短暂的,编辑后的血细胞在重新植入前要经过质量检查,从而最大限度地降低了非预期基因编辑的风险。

然后,经过编辑的细胞进入骨髓,开始生成健康的红细胞,这些红细胞不会“镰刀状”,因此它们不会粘在血管内,切断血液循环,造成危险的疼痛危机。研究表明,生来就带有镰状细胞和遗传侥幸的人不会患上这种疾病。在接受骨髓移植的患者中,镰状细胞不会再出现,而骨髓移植可以使患者产生健康的血细胞,这是目前治疗该病的唯一方法,但只对一小部分人有效。Altshuler说这个结果给了他信心,基因编辑可以潜在地为病人提供有意义的终身益处。

Editas的首席科学官查尔斯·奥尔布赖特(Charles Albright)表示,他的公司也相信,它将能够提供一种安全有效的治疗方法。“我们做了大量的临床前研究,增强了我们的信心,我们知道如何使用药物,我们有很好的机会提供治疗效益,”他说,并引用了该公司今年年初发表的《自然医学》(Nature medicine)研究。

奥尔布赖特说,由于这种疗法只针对那些能感知光线的细胞,也就是所谓的光感受器,所以任何非故意的基因编辑都不会造成广泛的问题。患者将在视网膜后接受注射,将基因编辑机制传递给光感受器。编辑的目的是恢复基因的正常功能,当光感受器分裂并产生“子”细胞时,这种修正会传递下去。

奥尔布莱特说:“基因治疗和基因编辑的伟大之处在于,你实际上是在追踪这些病人的分子缺陷。”“如果成功了,那就是一种治疗。这样做的原因是我们正在寻找导致问题的潜在缺陷。”

对于那些多年来视力有限的成年人来说,这种疗法的效果可能较差;Editas计划在初步证明这种方法是安全的之后,开始在三岁的儿童中测试这种方法。奥尔布莱特说,为了安全起见,该公司将测试三种剂量的基因编辑器,一次治疗一只眼睛,看看哪种剂量效果最好,副作用最少。

这些审判没有引发去年双胞胎女婴引发的那种争议,原因有很多。首先,只有对卵子、精子和胚胎的编辑才能遗传给后代,因此对这些临床试验的修改将在病人身上停止。在这项有争议的中国研究中,贺建奎在受精后立即对基因进行了编辑,改变了身体的每一个细胞,包括生殖细胞,这样女孩自己的孩子就可以继承她们最终产生的任何突变。(科学家们仍然不确定是否有非故意的修改,也不确定这些不完美且前后不一致的变化会如何影响女孩的成长。)

此外,包括洛弗尔-巴奇在内的许多研究人员也批评了他编辑CCR5基因的决定。CCR5基因可以在人们出生时同时缺失两个拷贝时,提供对艾滋病毒的保护。这对双胞胎的父亲感染了艾滋病毒,他说他正在努力保护这些女孩不感染病毒。但洛维尔-巴奇说,还有其他方法可以防止这种传播,而且对这些女孩进行的编辑并不能产生与生来就有这种双重突变的人完全相同的基因序列。在目前的试验中,这两种靶向基因都与一些严重疾病相关,而这些疾病目前还没有很好的替代疗法。

最后,洛弗尔-巴奇说,这两个合作项目的工作经过了多年的动物研究和美国食品和药物管理局的指导,经过了仔细的审查。相比之下,据报道,他没有告诉他的医院或研究机构他正在进行他的实验——这被认为是对医疗协议的重大违反。研究人员称,这对双胞胎的父母和另一对夫妇的同意也不符合当时的标准。

洛维尔-巴奇指出,早期试验总是带有一些风险。但主要的治疗进展取决于患者是否愿意承担这些风险。他说:“一些患者有足够的勇气尝试创新的治疗方法,这是好事。”

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